維A酸

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維A酸
臨床資料
读音See pronunciation note
商品名Retin-A、Avita、Renova及其他
其他名稱ATRA
AHFS/Drugs.comMonograph
Topical Monograph
MedlinePlusa608032
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: X (高风险) / (口服)，D (局部外用)[1][2]
给药途径局部外用藥物, 口服給藥
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率> 95%
生物半衰期0.5–2小時
识别信息
  • (2E,4E,6E,8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid
CAS号302-79-4  checkY[cas]
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.005.573
化学信息
化学式C20H28O2
摩尔质量300.44 g·mol−1
3D模型（JSmol）
熔点180 °C（356 °F）
  • CC1=C(C(CCC1)(C)C)C=CC(=CC=CC(=CC(=O)O)C)C
  • InChI=1S/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4)5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8+,16-14+ checkY
  • Key:SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N dd><htt//60967409 checkY Arsen Ramirez Cruzﺁ

维A酸[7]（INN：tretinoin）又称全反式视黄酸[8]（all-trans retinoic acid，ATRA）、全反式维A酸[9]、全反式维甲酸，是视黄酸的全反立体异构物，也是视黄醛氧化的产物、维生素A的中间代谢产物，屬於类视黄醇家族（retinoids）藥物[10]。维A酸一般用于治疗痤疮和急性早幼粒细胞白血病[11][10][12]。

维A酸呈黄或淡黄色结晶粉，分子式：C20H28O2，分子量300.44，CAS号302-79-4，熔点180℃。

對於痤瘡，维A酸是外用，作局部角质溶解剂，以乳霜、凝膠、或軟膏的形式塗抹在皮膚上[12][13]。對於白血病（急性早幼粒細胞白血病），僅在RARA-PML （兩種基因）融合突變的情況下方能發揮療效[14]，且需口服給藥長達三個月[11]。此外，局部外用維A酸也是針對光老化研究最廣泛的一種類視黃醇（維A酸類）療法[15]。

用作乳霜時的常見副作用僅限於皮膚，包括皮膚發紅、脫皮、和對日光敏感[12]。口服時，副作用有高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、呼吸急促、頭痛、麻木、憂鬱、皮膚乾燥、瘙癢、脫髮、嘔吐、肌肉疼痛以及視力變化[11]。其他可能的嚴重副作用包括：高白細胞計數和血栓[11]。由於存在導致胎兒先天缺陷的風險，妊娠期間禁止使用[11][1]。

維A酸於1957年取得專利，並於1962年獲准用於醫療用途[16]，它已納入世界衛生組織基本藥物標準清單之中[17]，且市面上已有維A酸的通用名藥物（學名藥）供應[18]。維A酸於2023年是美國排名第197位最常用的處方藥，累積處方箋數量超過兩百萬張[19][20]。

醫療用途

皮膚

痤瘡

維A酸最常用於治療發炎性與非發炎性痤瘡。[5]它對粉刺型（非發炎性）及尋常痤瘡（發炎性）均具療效。[21]研究顯示維A酸適用於不同膚色的患者，並能顯著改善黑膚色人種患者的發炎後出現的色素沉著。[22]多項研究證實外用維生素A藥物對尋常痤瘡具有顯著療效。[23][24]

維A酸在臨床應用上有時會與其他外用藥物併用，以增強其滲透力。[25]它除治療活動期痤瘡外，還能加速消退痤瘡引起的發炎後色素沉著。[26]對於使用維A酸初期治療反應良好的患者，可用其作維持療法，有助於減少長期使用抗生素的需求。[27]為在維持療效的同時提高患者的耐受性，目前已開發出乳液劑型的維A酸配方。[28]

光老化

光老化是指長期暴露於太陽輻射而導致的皮膚早衰，特徵包括深淺皺紋、色素沉著與彈性喪失。外用類維生素A藥物在人體皮膚中能增加膠原蛋白增生、誘導表皮增厚，並減少角質層與黑素細胞的異型性。[29]外用維A酸是針對各類膚色之輕至重度光老化研究最廣泛的療法，通常需使用數週或數月方能見效。雖然針對維A酸的研究最長僅追蹤至兩年，但臨床上仍可無限期持續使用。若不打算長期維持高強度治療，也可改採長期維持療法，即透過調低藥物濃度或減少塗抹頻率，作為持續用藥的替代方案。[30]

市售劑型

外用維A酸擁有多種劑型，如乳膏、凝膠、微球凝膠及乳液。[31]維A酸的化學穩定性極易受光線與氧化劑影響。研究顯示當與10%過氧化苯甲醯混合並暴露於光照下時，維A酸會顯著降解，2小時內降解率超過50%，24小時則高達95%。[32]

為克服不穩定性，已發展出相關技術。"微球凝膠"利用"微海綿"技術將維A酸封裝於水性凝膠基質中，藉此增強穩定性並控制活性成分釋放。[33][34]微海綿維A酸在接觸過氧化苯甲醯與光照時較傳統劑型更為穩定，24小時後的降解率僅約13% 。[35][34]某些微膠囊化配方採用"二氧化矽溶膠-凝膠"技術，利用非晶質二氧化矽殼物理性地隔離活性成分，在防止維A酸降解的同時，也能調節藥物滲透速度，提升產品有效期限與患者的耐受性。[36]

白血病

維A酸用於誘導具有特定基因突變（即t(15;17) 染色體易位所產生的PML::RARα融合基因）之急性早幼粒細胞白血病（APL）患者達到緩解目的。該藥物不用於維持治療。[4][37][38]

維A酸對於非APL型態的急性骨髓性白血病[39]或其他類型的白血病均無療效。根據臨床前研究與臨床數據分析，維A酸可能會加速T細胞急性淋巴性白血病的病程發展。[40]

副作用

皮膚病學

外用維A酸僅限用於皮膚，應避開眼睛與黏膜。常見副作用有皮膚刺激、發紅、腫脹與起水泡。[5]若刺激感過強，可降低頻率至隔日或每三日使用一次，待耐受性提升後再增加頻率。輕微脫皮可用毛巾輕柔除去角質，必要時搭配非致粉刺性保濕乳液。洗臉並擦乾後等待至少20分鐘再塗抹，亦有助減輕不適感。外用維A酸本身並不會引發光敏反應，但由於它在陽光下極易分解失效，且會使角質層變薄而增加皮膚對紫外線的敏感度，因此建議於夜間使用。[41]

急性早幼粒細胞白血病（APL）

口服劑型的維A酸帶有關於維甲酸症候群（全反式維A酸症候群）與白血球增多症風險的黑框警告。[4]其他顯著副作用還有血栓風險、兒童良性特發性顱內高壓症、高血脂（高膽固醇血症與/或高膽固醇血症）以及肝損傷。[4]

此藥物會引起多種全身性副作用，常見者有：疲勞（66%）、寒顫（63%）、出血（60%）、感染（58%）、外周性水腫（52%）、疼痛（37%）、胸部不適（32%）、瀰漫性血管內凝血（26%）及體重變化。[4]

呼吸系統副作用通常預示為全反式維A酸症候群（又稱分化症候群），包括上呼吸道疾患（63%）、呼吸困難（60%）、呼吸衰竭（26%）、胸腔積液（20%）及肺炎（14%）等。[4]約23%的患者曾報告耳痛或耳朵脹滿感。消化系統問題則有出血（34%）、腹痛（31%）、腹瀉（23%）、便秘（17%）及消化不良（14%）。[4]

心血管方面，副作用涵蓋心律不整（23%）、潮紅（23%）、低血壓（14%）、高血壓（11%）及心臟衰竭（6%）。少數患者（3%）可能出現心臟驟停、心肌梗塞、中風或是肺高壓。[4]

神經系統副作用有頭暈（20%）、感覺異常（17%）、焦慮（17%）、失眠（14%）、憂鬱（14%）與混亂（11%）。[4]

泌尿系統則有11%的患者出現慢性腎臟病。[4]

作用機轉

外用維A酸對皮膚的影響。

在治療APL方面，維A酸會促使ARA:PML融合致癌基因降解，消除癌症發展的關鍵驅動力。[42]此降解過程能讓芽細胞發育為正常的粒細胞，並產生顯著的治療反應。然而由於細胞色素P450 26家族（CYP26）基因會迅速上調，並產生更多的CYP26酶，進而降解維A酸，這種反應通常較為短暫。由於其他癌症類型並不具備RARA:PML致癌基因，這是為何維A酸與其他類維生素A藥物在數百次臨床試驗中對其他癌症無效的緣故。[43]

維A酸作為維生素A衍生物，在治療痤瘡方面會與角質形成細胞內的兩類核受體家族結合：維生素A酸受體（RAR）與類維生素A X 受體（RXR） 。[26]這一過程有助於使毛囊角質化正常化，並降低角質細胞的黏附性，進而減少毛囊阻塞與微粉刺的形成。[44]此外，類維生素A與受體的複合物會競爭AP-1（參與發炎反應的關鍵轉錄因子）的共活化蛋白。[26]類維生素A還能下調類鐸受體 2（TLR-2）的表達，該受體與痤瘡的發炎反應密切相關 。[45]此外，維A酸還能增強其他外用痤瘡藥物的滲透力。[25]

目前，關於其導致三酸甘油酯與膽固醇升高的生物學機制仍在中研究中。[46]

合成

維A酸的生物合成路徑。

全反式維A酸是由人體從攝取的飲食因子中所產生，這些因子有視黃醇（retinol）、視黃醇酯（retinyl esters）或β-胡蘿蔔素。β-胡蘿蔔素首先由β-胡蘿蔔素 15,15'-雙加氧酶裂解為視黃醇，隨後經由RDH與ALDH酶氧化產生全反式維A酸（參見視黃酸）。維A酸而在工業生產上是採用標準工業流程合成來製造。[47]

歷史

維A酸最初於1957年取得專利，並於1962年獲准臨床使用。[16]其作痤瘡治療用途是由詹姆斯·富頓與阿爾伯特·克利格曼於1960年代在賓州大學共同開發。[48][49][50]第一階段人體臨床試驗是在賓夕法尼亞州霍姆斯堡監獄對囚犯進行，這是此監獄長期對囚犯進行非治療性測試計畫中的一項 。[50][51][52]賓州大學持有"Retin-A"的專利，隨後將其授權給多家製藥公司，[49]此化合物於1971年獲得美國食品藥物管理局（FDA）核准用於治療痤瘡。[50][53]

中國醫學家王振義於1988年在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院一項臨床試驗中，首次引入維A酸，用於治療急性早幼粒細胞白血病。[54]

FDA於1997年核准以"Retin-A Micro"為商品名稱的維A酸微球凝膠，用於治療痤瘡。[33]

名稱來源

維A酸（tretinoin ）的名稱起源尚不明確，[55][56]但多個來源指出（其中一處表示可能，[55]另一處則斷言確定，[57]）該名稱很可能由trans-（全反式）+ retinoic [acid]（維[酸]A）+ -in（化學物質後綴）組合而成。考量到維A酸正是維A酸的"全反式異構體"，這一說法相當合理。而異維A酸（isotretinoin）的名稱則是基於維A酸字根加上前綴iso-（異構物）而來。

在發音方面，以下變體同樣適用於維A酸與異維A酸。由於retinoic 的發音為 /ˌrɛtɪˈnoʊɪk/ ，[56][57][55][58]因此 /ˌtrɛtɪˈnoʊɪn/ 是一種非常常見且自然的讀法。此外，字典中的音標也包含 /ˌtrɪˈtɪnoʊɪn/ (tri-TIN-oh-in) [56][55]以及 /ˈtrɛtɪnɔɪn/ 。[57][58]

研究

維A酸已被探索作為治療脫髮的方法。[59]其機制可能是透過發揮酶的作用，加速硫酸米諾地爾的生成，而增強米諾地爾滲透頭皮的能力。然而，目前相關證據仍較薄弱，且存在矛盾。[60][61]

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外部連結

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