硫胺素

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硫胺素
硫胺素離子（陰離子與陽離子）的骨架結構式與球棍模型。
臨床資料
读音聆聽i/ˈθaɪ.əmɪn/ THY-ə-min
其他名稱Vitamin B1, aneurine, thiamin
AHFS/Drugs.comMonograph
核准狀況
给药途径口服給藥, 靜脈注射, 肌肉注射[1]
藥物類別維生素
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度3.7%-5.3% (硫胺素)[2]
生物半衰期1–12小時
识别信息
  • 2-[3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl]ethanol
CAS号70-16-6（
67-03-8 (Cl−.HCl)）  checkY
59-43-8   checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
化学信息
化学式C12H17N4OS+
摩尔质量265.36 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • 陽離子: Cc2ncc(C[n+]1csc(CCO)c1C)c(N)n2
  • 陽離子: InChI=1S/C12H17N4OS/c1-8-11(3-4-17)18-7-16(8)6-10-5-14-9(2)15-12(10)13/h5,7,17H,3-4,6H2,1-2H3,(H2,13,14,15)/q+1 checkY
  • Key:JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N

硫胺素（INN:thiamine），也被拼為thiamin，或稱維生素B1，是一種維生素，為人類與動物必需的微量營養素。[1][3][4]它存在於食物材料中，也可透過商業合成，作為膳食補充劑或是藥物使用。[1]硫胺素的磷酸化形式是某些人體代謝反應所必需，包括對葡萄糖與氨基酸的分解。[1][3][5]

含有硫胺素的食物有全穀物、莢果以及某些肉類與魚類。[1]穀物經加工後，其中大部分的維生素含量會被去除，因此在許多國家會針對穀片與麵粉進行硫胺素的添加（強化）。[1][5]目前已有補充劑與藥物，可用於治療及預防因硫胺素缺乏症及其引發的疾病，例如腳氣病與韋尼克腦病變。[1][3][5]這類藥物也用於治療楓糖尿症與利氏病。[6]補充劑與藥物通常經由口服攝取，但也可透過靜脈注射或是肌肉注射給藥。[6]

人體對於硫胺素補充劑通常有良好的耐受性。當經由注射方式重複給藥時，可能會發生過敏反應，包括過敏性休克。[4][6][7]硫胺素已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[8]目前市面上已有其通用名藥物（學名藥）販售，且在某些國家被歸類為非處方膳食補充劑。[1][6]它於2023年是美國排名第305位最常開立的處方藥物，累計處方箋數量超過30萬張。[9]

繞Z軸旋轉的硫胺素3D空間填充模型。

定義

硫胺素是維生素B族中的一種，也被稱為維生素B1。[1][10][11]它是一種陽離子 ，通常以鹽酸鹽的形式供應。[3]可溶於水、甲醇與甘油，但幾乎不溶於極性較低的有機溶劑。[12][13]硫胺素在體內可形成多種衍生物。其中表徵最透徹的是硫胺素焦磷酸（TPP），它是糖類與氨基酸分解代謝中的一種輔因子。[3][10]

其化學結構由一個氨基嘧啶與一個噻唑環透過橋聯亞甲基連接而成。[3]噻唑環上取代有甲基與羥乙基側鏈。[3]硫胺素在酸性pH值下穩定，但在鹼性溶液中，或是暴露於熱源時會不穩定。[12][13]它在梅納反應中反應強烈。[12]氧化反應會產生具螢光的衍生物硫色素，可用於測定生物樣本中此維生素的含量。[14]

缺乏症

主条目：硫胺素缺乏症

由硫胺素缺乏所引起的著名疾病有腳氣病、韋尼克-高沙可夫症候群、視神經病變 (optic neuropathy)、利氏病、非洲季節性共濟失調（或稱奈及利亞季節性共濟失調)）以及中央橋腦髓鞘溶解症。[5][15]硫胺素缺乏而出現的症狀有倦怠、體重減輕、易怒與意識混亂。[5][12][16][17]

在西方國家，慢性酒精中毒是一種導致缺乏症的風險因素。[1][5]其他高風險族群還包括年長者、愛滋病或糖尿病患者，以及曾接受過減重手術的人士。[1][5]長期使用利尿劑也與不同程度的硫胺素不足有關。.[18][19]

生物功能

硫胺素單磷酸（ThMP）。

目前已知有五種天然的硫胺素磷酸衍生物：硫胺素單磷酸 (ThMP)、硫胺素焦磷酸 (TPP)、硫胺素三磷酸 (ThTP)、腺苷硫胺素二磷酸(AThDP) 以及腺苷硫胺素三磷酸 (AThTP)。[3]此類衍生物參與許多細胞過程。[20]其中表徵最透徹的形式是TPP，它是糖類與氨基酸分解代謝中的一種輔因子。雖然其輔因子作用已廣為人知，但硫胺素及其衍生物的非輔因子作用，可能是透過與不使用該機制（輔因子機制）的蛋白質結合來實現。[21]除作為細胞將硫胺素轉化為二磷酸及三磷酸形式的過程中間體外，目前尚未發現其單磷酸形式具有其他生理作用。[22]

硫胺素焦磷酸

主条目：硫胺素焦磷酸
硫胺素焦磷酸（TPP），也稱為硫胺二磷酸 (ThDP)
TPP的偶極體形式

硫胺焦磷酸（TPP），亦稱為硫胺二磷酸 (ThDP)，是維生素B1在生物體內主要的活性形式。它是一種核心輔因子，參與多項關鍵的代謝反應，特別是具備催化"極性反轉"(polarity inversion) 的獨特化學能力。[3][23]

傳統生物化學認為TPP的合成是由硫胺二磷酸激酶催化"硫胺 + ATP → TPP + AMP"。然而近期研究揭示，細胞內合成TPP的首選底物其實是UTP (尿苷三磷酸) 而非ATP，酵素對UTP的親和力約高出10倍。[24]

TPP的生化活性源於其分子結構能形成偶極體活性狀態。使它能像"化學剪刀"般精準地攻擊並轉移二碳單位，特別是負alpha-酮酸 (2-oxoacids) 的脫氫作用（包括脫羧及與輔因子A結合）。[3][25]

TPP在碳水化合物代謝中扮演"轉運站"的角色，支援以下重要酵素：

  • 能量產生： 位於線粒體的丙酮酸脫氫酶 (PDH) 銜接糖解作用與三羧酸循環（檸檬酸循環），而alpha-酮戊二酸脫氫酶 (OGDH) 則是循環中的限速步驟。兩者共同確保細胞能產生充足的能量貨幣ATP。[3]
  • 原料合成： 位於細胞質的轉酮酶是磷酸戊糖途徑的核心，負責製造DNA 與RNA必需的核糖與脫氧核糖。[3]
  • 神經系統： PDH同時參與保護神經的髓鞘及神經傳導物質乙醯膽鹼的合成。這是為何TPP缺乏會導致嚴重的神經功能障礙與意識混亂。[13]

硫胺三磷酸(ThTP)

硫胺素三磷酸（ThTP）

ThTP與哺乳動物及其他動物神經元中的氯離子通道活化有關，但目前對其具體機制尚未完全了解。[22]ThTP已在細菌、真菌與植物中被發現，顯示它可能具備其他細胞功能。[26]它在大腸桿菌中被認為與應對氨基酸匱乏 (amino acid starvation) 的反應有關。[27]

腺苷衍生物（Adenosine derivatives）

腺苷硫胺素焦磷酸 (AThDP)
腺苷硫胺素三磷酸 (AThTP)
  • 腺苷硫胺二磷酸 (AThDP)： 存在於脊椎動物肝臟中的含量極微，其生理作用目前仍屬未知。[27]
  • 腺苷硫胺三磷酸 (AThTP)： 存在於大腸桿菌中，並會在碳源匱乏 (carbon starvation) 時大量累積。AThTP在這種細菌中可能佔總硫胺含量的20%之多。此外，它也以較少量存在於酵母、高等植物的根部以及動物組織中。[27]

醫療用途

硫胺素在個體懷孕期間會透過胎盤傳輸給胎兒。孕婦對該維生素的需求量高於一般成人，尤其是在妊娠第三期。[1][3]患有妊娠劇吐的孕婦，由於嘔吐導致的硫胺素流失，會有較高的缺乏風險。[28]對於哺乳期女性，硫胺素會被輸送至母乳中，即使這會導致母親自身出現硫胺蘇缺乏症。[11][29]

硫胺素不僅對線粒體膜的發育非常重要，對突觸膜的功能也同樣重要。[30]另有研究指出，硫胺素缺乏會阻礙嬰兒的大腦發育，並可能是導致嬰兒猝死症的原因之一。[22]

膳食建議量

美國國家醫學院
年齡層 RDA（mg/day）
嬰兒0–6月 0.2*
嬰兒6–12月 0.3*
1–3歲 0.5
4–8歲 0.6
9–13歲 0.9
女性14–18歲 1.0
男性14+ 歲 1.2
女性 19+歲 1.1
懷孕/哺乳女性 14–50 1.4
*由於尚未建立RDA，因此對嬰兒採用適足攝取量（AI）作指標。[11]
歐洲食品安全局
年齡層 AI
(mg/MJ)[31]
所有7月+ 0.1
美國與歐盟均未設定耐受最高攝取量。[11]

美國國家醫學院（1998年）規定14歲以上男女的建議攝取量 (RDA) 分別為每日1.1與1.2毫克。孕期與哺乳期女性需增加至1.4毫克（一般產前維生素約含1.5毫克）。[32]1歲以下嬰兒的適足攝取量 (AI) 為0.2–0.3毫克，1–13歲兒童則隨年齡增長由0.5增至0.9毫克。[11]

歐洲食品安全局 (EFSA) 則以能量消耗為基準，建議每百萬焦耳 (MJ) 飲食應含0.1毫克硫胺素。以每日攝取2390 大卡 (10MJ) 的成人為例，建議量約為1.0毫克，略低於美國標準。[33]

由於目前尚無攝取高劑量後對人體產生不良反應的數據，美國與歐盟均未設定耐受最高攝取量 (UL)。[11][31]

安全性

硫胺素經由口服給藥時，通常具有良好的耐受性且無毒性。[6]在極少數情況下經由靜脈注射給藥後曾出現不良副作用的報告，包括過敏反應、噁心、嗜睡及協調能力受損。[31][10]

標籤標示

在美國食品與膳食補充劑的標籤用途中，每份含量以每日價值百分比 (% of Daily Value) 表示。自2016年5月27日起，每日價值 (DV) 已訂為1.2毫克，與建議攝取量 (RDA) 保持一致。[1][34][35]

食物來源

硫胺存在於多種加工與全穀類食物中，包括小扁豆、豌豆、全穀物、豬肉以及堅果。[1][36]

營養強化

主条目：營養強化

由於食品加工過程會降低原料中的維生素含量，部分國家要求或是建議對小麥、稻米或是玉米等穀物食品進行營養強化。[5][37]截至2022年2月，全球共有59個國家（主要分佈於北非與撒哈拉以南非洲）強制要求在小麥、稻米或玉米中添加硫胺素或硝酸硫胺素，規定的添加量介於2.0至10.0毫克/公斤之間。[38]另有18個國家實施自願性強化計畫。例如印度政府建議在白麵粉（印度）與全麥粉（印度）中添加3.5毫克/公斤的硫胺素。[39]

合成

生物合成

嘧啶生物合成的代謝路徑。

生物合成硫胺素主要發生於細菌、部分原生動物、植物及真菌中。[40][41]其構造中的噻唑與嘧啶部分是分別合成後，再由硫胺素磷酸合酶結合成硫胺素單磷酸 (ThMP)。

  • 嘧啶環： 由磷酸甲基嘧啶合酶 (ThiC) 催化。起始原料 5-胺基咪唑核苷酸，經自由基中間體重排反應形成。[42][43]
  • 噻唑環： 由噻唑合酶催化。最終前體包括1-去氧-D-木酮糖-5-磷酸、2-亞胺基乙酸及硫載體蛋白 (ThiS)，並需ThiG蛋白協助在活性位點進行組裝。[42][44]
  • 最終組裝： 噻唑中間體經脫羧後，與磷酸甲基嘧啶衍生物反應形成ThMP。[42]

生物合成路徑因物種而異。在大腸桿菌中，ThMP直接經由硫胺素磷酸激酶轉化為具輔因子活性的TPP，而在多數細菌與真核生物中，ThMP會先水解為硫胺素，再轉化為TPP。[42][45]此路徑受核糖開關調節。當細胞內硫胺素充足時，TPP核糖開關會結合至mRNA上阻止翻譯，避免資源浪費。這是目前已知唯一同時存在於真核與原核生物中的核糖開關。[46]

硫胺素的生物合成路徑。
TPP核糖開關與硫胺素結合狀態的3D結構示意圖。

實驗室合成

硫胺素的化學合成路徑。

科學家在1936年的首次全合成中，以3-乙氧基丙酸乙酯為原料，經甲酸乙酯處理後得到二羰基中間體，隨後與乙醯胺反應形成取代的嘧啶。接著透過親核芳香取代反應將其羥基轉化為氨基：首先使用三氯氧磷轉化為氯代衍生物，再經氨處理。隨後，利用氫溴酸將乙氧基轉化為溴代衍生物。在最後階段，透過與 4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑進行烷基化反應，最終生成硫胺素（以二溴化物鹽的形式存在）。[47]: 7 [48]

工業合成

用於生產硫胺素的二胺。

默克藥廠將1936年的實驗室規模合成法改進，讓其於1937能在紐澤西州的拉韋進行硫胺素的商業化生產。[48]然而羅氏藥廠研究另一條替代路徑，該路徑使用於1937年首次發表的格雷夫二胺 (Grewe diamine，即 5-(胺甲基)-2-甲基-4-嘧啶胺) 作為中間體， [49]隨後便出現具競爭力的生產製程。開發更高效的二胺（有兩個氨基的有機化合物）合成路徑至今仍是業界關注的重點。[48][50]

硫胺素製造已在歐洲經濟區（EEA）依據REACH法規（Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals）註冊後展開。目前該地區每年生產或進口的總量介於100至1,000噸之間。[51]

合成模擬物

許多維生素B1模擬物，例如苯磷硫胺、Template:Liink-en以及舒布硫胺都是硫胺素的合成衍生物。這些物質大多於1950與1960年代在日本研發，目的為開發出比傳統硫胺素吸收率更高的形式。[52]其中部分已在某些國家獲准作為藥品或非處方膳食補充劑，用於治療糖尿病神經病變或其他健康狀況。[53][54][55]

吸收、代謝與排泄

吸收

食物中的硫胺素磷酸酯在小腸上部經鹼性磷酸酶水解。[56]低濃度時透過載體介導的主動運輸吸收，高濃度則兼具被動擴散。[57][10]攝取酒精或罹患葉酸缺乏症會抑制此主動運輸過程。[12]

代謝與分布

血清中多數硫胺素與白蛋白結合，90%存在於紅血球中。[57]它被輸送至大腦、心臟、肝臟等高代謝需求器官，並透過SLC19A2與SLC19A3基因編碼的轉運蛋白進入細胞。[58][22]人體內總儲存量約有25–50毫克，以肝臟、骨骼肌與心腎濃度最高。[1][59]鎂離子對其分佈非常重要，缺乏鎂會加重硫胺素缺乏症。[22]

排泄

人體組織內硫胺素的生物半衰期約9–18天，但高劑量攝取後的血中半衰期僅1–12小時。[5][59]硫胺素及其代謝物（如2-甲基-4-胺基-5-嘧啶羧酸等）主要經由尿液排出人體。[10]

干擾因素

硫胺素在食物中的生物利用度會受到多種方式干擾。亞硫酸鹽（常作為食品防腐劑添加）會攻擊硫胺素的亞甲基橋，將其分解為嘧啶環與噻唑環，此反應在酸性條件下速度更快。[60][16]此外，某些魚類、貝類與非洲蠶體內含有不耐熱的硫胺素酶，食用後會導致硫胺素缺乏，但透過加熱處理可使其失活並逆轉症狀。[12][61][62]在反芻動物的腸道細菌能合成硫胺素與硫胺素酶。當乳牛過度餵食穀物而導致亞急性瘤胃酸中毒時，會促使細菌釋放更多硫胺素酶，引發缺乏症。[63]研究也指出，咀嚼包裹在檳榔葉中的檳榔片或茶葉，可能透過單寧機制降低硫胺素的吸收。[62][64]此外，減重手術會嚴重干擾維生素吸收，根據統合分析的結果，顯示約27%接受此類手術的患者會出現維生素B1缺乏。[65][66]

歷史

更多信息：維生素 § 歷史

硫胺素是第一種被分離出的水溶性維生素。[67]早期對人類與雞隻的觀察發現，長期食用精製白米會導致腳氣病，但當時尚未意識到這是因缺乏某種未知營養素所致。[68][69]

日本海軍軍醫總監高木兼寬於1884年否定腳氣病的病菌致病說，轉而認為與飲食不當有關。[68]他在海軍艦艇上進行實驗，發現將純白米飲食改為包含大麥、肉類、乳製品及蔬菜的混合飲食後，在經歷九個月的航程中幾乎將艦上官兵的腳氣病消除。然而，他當時錯誤地將功勞歸於蛋白質攝取的增加。直到米糠及大麥麩皮中的抗腳氣病因子於1905年被證實後，高木才獲得表彰並被封為男爵，人稱"大麥男爵" 。[68]

在荷屬東印度的軍醫克里斯蒂安·艾克曼於1897年發現餵食熟白米的禽類會出現麻痺症狀，而改餵未精製米則能逆轉。雖然他最初誤以為是米中澱粉毒性被米糠抵消，但其同事赫里特·格里金斯在1901年正確指出：米糠含有維持健康不可或缺的營養素。[69][70][71]克里斯蒂安·艾克曼最終於1929年獲頒諾貝爾生理醫學獎。

東京帝國大學的鈴木梅太郎於1910年從米糠中分離出硫胺素化合物，命名為Aberic acid（後改名為Orizanin），惜因德文翻譯失誤而未能在國際上獲得關注。[67]波蘭生化學家卡西米爾·芬克於1911年分離出抗神經炎物質，因其含有胺基而創造"vitamine"（維他命）一字。[72][73]

荷蘭化學家B.C.P. 詹森與W.F. 多納斯（Willem Frederik Donath）於1926年首次取得此物質結晶。[74]美國化學家羅伯特·威廉斯於1934年確定其結構，並將其命名為"Thiamine"（取自含硫"thio-" 與"vitamin"的組合）。威廉斯團隊隨後於1936年完成全合成。[75]

於牛津大學服務的魯道夫·彼得斯透過鴿子實驗觀察到，缺乏硫胺素會導致嚴重的角弓反張（頭部後縮），但在投藥後30分鐘內即可痊癒。由於鴿子腦部並無器質性病變，他因而提出"生化損傷"的概念。[76]兩位德國生物化學家卡爾·洛曼（Karl Lohmann, 生卒年份1898–1978年）與菲利普·舒斯特（Philipp Schuster）於1937年證實TPP是丙酮酸氧化脫羧反應中不可或缺的輔因子，正式揭開其在能量代謝中的作用機制。[77]

  • 硫胺素發現史的主要貢獻者
  • 高木兼寬
    高木兼寬
  • 克里斯蒂安·艾克曼
    克里斯蒂安·艾克曼
  • 赫里特·格里金斯
    赫里特·格里金斯
  • 鈴木梅太郎
    鈴木梅太郎
  • 卡西米爾·芬克
    卡西米爾·芬克
  • 魯道夫·彼得斯
    魯道夫·彼得斯

引用文獻

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